반복적인 수면 부족이 생쥐의 뇌 주위 세포에 미치는 영향

Aug 11, 2023

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 12760(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

뇌 실질에 대한 수면 부족(SD)의 손상 효과는 광범위하게 연구되었습니다. 그러나 혈액뇌장벽(BBB)과 신경혈관단위(NVU)의 주요 구성 요소인 뇌주위세포에 대한 SD의 구체적인 영향은 아직 불분명합니다. 본 연구에서는 용해성 혈소판 유래 성장인자 수용체 베타(sPDGFRβ)의 뇌척수액(CSF) 수준을 측정하고 PDGFRβ-의 피질, 해마 및 피질하 영역의 혈관주위세포 밀도를 정량화하여 급성 또는 반복 SD가 뇌주위세포를 손상시키는 방법을 조사했습니다. 혈관 주위세포에서 리포터 tdTomato를 주로 발현하는 P2A-CreERT2/tdTomato 마우스. 우리의 결과는 일회성 4시간 SD가 CSF sPDGFRβ 수준을 크게 변화시키지 않는다는 것을 보여주었습니다. 대조적으로, 반복된 SD(연속 10일 동안 하루 4시간)는 CSF sPDGFRβ 수준을 크게 증가시켰으며, 이는 반복된 SD로 인한 명시적인 혈관 주위세포 손상을 암시합니다. 또한, 반복된 SD는 피질과 해마의 세포주위세포 밀도를 유의하게 감소시켰지만, Annexin V-친화성 분석 및 활성 Caspase-3 염색으로 측정한 바와 같이 세포주위세포 사멸 상태는 변하지 않았습니다. 이러한 결과는 반복적인 SD가 비세포사멸 경로를 통해 뇌 주변세포 손상 및 손실을 유발한다는 것을 시사합니다. pericytes에 대한 이러한 변화는 SD 유발 BBB 및 NVU 기능 장애에 기여할 수 있습니다. 이 과정의 가역성은 수면 개선이 뇌 주위 세포에 보호 효과를 가질 수 있음을 의미합니다.

수면은 혈액뇌장벽(BBB) 투과성을 조절하고 대사산물의 제거를 촉진합니다1,2,3. 예를 들어, 아밀로이드 베타(Aβ) 제거는 깨어 있을 때보다 수면 중에 더 효과적입니다4. 반대로, 수면 부족 또는 장기간의 기상은 BBB의 기능을 손상시키고 알츠하이머병에서 Aβ 축적의 위험 요소가 됩니다5,6,7. 또한 최근 연구 결과에 따르면 수면, 특히 서파수면(SWS) 또는 비급속안구운동(NREM) 수면은 대사산물 제거를 위해 뇌혈류(CBF) 및 뇌척수액(CSF) 진동을 조율합니다8,9. 그러나 BBB 및 기타 신경혈관 사건에 대한 수면의 영향을 중재하는 정확한 세포 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다. 즉, SWS 동안 특징적인 신경 및 혈관 진동을 연결하는 브리지는 아직 알려지지 않았습니다.

뇌벽면세포에는 혈관주위세포와 혈관평활근세포(vSMC)가 포함됩니다. 혈관주위세포는 CBF 조절, BBB 무결성 유지, 신경 영양 인자 방출 및 기타 아직 이해되지 않은 기능에 중요한 역할을 하는 신경혈관 단위(NVU) 및 BBB의 중요한 구성 요소입니다. 혈관 주위 세포의 수축과 확장은 기능적 MRI(fMRI) 및 PET(양전자 방출 단층 촬영)과 같은 굵게(혈액-산소 수준 의존) 기능성 영상 도구의 기초를 형성하는 CBF 변동을 제어하여 신경 활동 변화를 예측합니다. 15,16. CBF 및 BBB 기능은 수면에 의해 조절되므로8,9,10,17,18, 대사산물 제거 및 BBB 무결성 유지와 같은 기능을 명상할 때 혈관주위세포가 수면의 세포 표적 중 하나인지, 그리고 수면 중단/ 손실은 혈관주위세포를 손상시켜 뇌 기능을 손상시킵니다. 지금까지 수면이나 일주기 리듬을 혈관주위세포와 연관시킨 연구는 거의 없습니다. 한 연구에서는 시계 유전자 bmal1(뇌 및 근육 Arnt 유사 단백질-1)을 녹아웃시키면 혈관 주위 세포의 심각한 손실과 심각한 BBB 투과성 변화가 발생한다는 사실이 입증되었으며19, 이는 세포 주위 세포 건강에서 일주기 리듬의 중요성을 암시합니다. 최근 연구에 따르면 혈관 주위 세포에서 bmal1 유전자를 발현하면 3D 조직 비계 모델에서 혈관 성숙이 촉진되는 것으로 나타났습니다. 다른 연구에서는 쥐의 REM(빠른 안구 운동) 수면 부족이 모세혈관 벽에서 혈관주위세포 분리를 유도한다는 것을 보여주었습니다21. 본 연구는 CSF 혈소판에 의해 REM 및 NREM 수면을 모두 박탈하는 모델을 사용하여 급성(ASD, 일회성, 4시간) 및 반복적인 수면 부족(RSD, 10일 연속 4시간/일)으로 인한 혈관 주위 세포 손상을 철저하게 평가합니다. -유래 성장인자 수용체 베타(PDGFRβ) 측정 및 유세포 분석 기반 혈관주위세포 정량 방법. 회복 그룹(RSDR, RSD 후 3주 회복)을 포함하여 SD로 유발된 혈관 주위 세포 변화가 가역적인지 여부를 조사했습니다(그림 1, 순서도).

0.99 compared to the SDC group). However, RSD dramatically increased CSF sPDGFRβ level, nearly threefold higher than the SDC group (5827 ± 2821.0 pg/mL. t = 4.64 and 5.01 compared to SDC and ASD groups, respectively, dF = 24, p < 0.001). A 3 weeks recovery decreased the CSF sPDGFRβ level down to the baseline level (2945 ± 595.3 pg/mL, t = 1.14, dF = 24, p > 0.99 compared to the SDC group) (Fig. 4). Unchanged CSF sPDGFRβ level in ASD indicated that a one-time 4-h SD did not cause noticeable damage to pericytes. Therefore, we did not include the ASD group in the following flow cytometry experiments to minimize the number of animals used./p>

4 h/day and > 10 days) or a total SD could cause irreversible pericyte damage or loss. Another limitation is that we did not measure the SD-induced BBB permeability changes. Therefore, we can not examine the potential correlations between pericyte loss or elevated sPDGFRβ level and BBB damage. Future studies should test an extended SD model and examine simultaneous changes in markers of other NVU or BBB components. In addition, an animal model that can be used to precisely target CNS capillary pericytes is needed to study the complex cellular interactions within NVU and BBB during normal or pathological sleep/wake regulation./p>

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